項(xiàng)目簡介：   根據(jù)中藥記載和臨床線索，本項(xiàng)目自1981年始開展了關(guān)于黃皮有效成分的全面化學(xué)研究和深入的藥理研究。

1. 首次從黃皮葉水浸膏分離測定了7個(gè)具5種不同骨架、含2-4個(gè)不對稱碳的結(jié)構(gòu)新穎的酰胺化合物；經(jīng)結(jié)構(gòu)共性分析推測了生源相關(guān)性，利用符合生源關(guān)系的仿生合成路線簡捷地完成了全部天然產(chǎn)物的全合成。仿生路線中的一個(gè)中間體后為國外文獻(xiàn)報(bào)道所證實(shí)，直接支持了生源推測。

2．黃皮酰胺合成研究中，成功完成了不符合Baldwin規(guī)則的分子內(nèi)五元內(nèi)式環(huán)合反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)并證明了分子結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)條件對成環(huán)的影響，補(bǔ)充了以鍵長和鍵角為基礎(chǔ)的Baldwin環(huán)合規(guī)則；解決了多個(gè)諸如合環(huán)的專屬性、側(cè)鏈酮基還原的多向性等立體化學(xué)控制問題；以5步仿生路線取代了德國拜爾公司的10步反應(yīng)，表明對天然產(chǎn)物的"生源"研究既有學(xué)術(shù)意義也有應(yīng)用價(jià)值。

3. 建立了適合工業(yè)生產(chǎn)的光活黃皮酰胺拆分和不對稱合成方法。

4. 完成了具有挑戰(zhàn)性的4個(gè)手性中心的黃皮酰胺的16個(gè)光活異構(gòu)體的合成，這在手性化學(xué)的合成中并不多見。以16個(gè)異構(gòu)體作為底物研究作用靶點(diǎn)，為藥物的立體結(jié)構(gòu)要求研究提供了基礎(chǔ)。

5. （-）-黃皮酰胺在行為學(xué)和電生理的十幾種記憶障礙模型上顯示具有改善學(xué)習(xí)記憶和增強(qiáng)神經(jīng)可塑性作用，分子藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)它具有增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制海馬神經(jīng)元Tau蛋白過磷酸化、保護(hù)神經(jīng)元的微管、改善Aβ所致的記憶障礙的作用。近期實(shí)驗(yàn)表明它在老年鼠、APP轉(zhuǎn)基因鼠（老年癡呆模型）和糖尿病鼠上均可觀察到能使記憶很好改善的作用。臨床前研究表明（-）-黃皮酰胺有望開發(fā)為治療老年癡呆的一個(gè)手性藥物，臨床試用申報(bào)已批準(zhǔn)，即將開始 I 期臨床試用。

發(fā)表論文60篇，獲專利9項(xiàng)；SCI引用38篇168次，其中他人引用99次；CSCD引用12篇52次，其中他人引用18次。專家評價(jià)認(rèn)為以上研究對從中藥中發(fā)掘具有藥用價(jià)值的新結(jié)構(gòu)及新的手性藥物設(shè)計(jì)均具有重要的指導(dǎo)意義，達(dá)到同類研究的國際領(lǐng)先水平。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：

1. 從中藥黃皮葉水浸膏中分離得到含鏈狀、五元、六元、八元、橋環(huán)五種截然不同骨架的新型結(jié)構(gòu)的酰胺類化合物，其中3個(gè)為光活體，其余為外消旋體，分子內(nèi)存在2-4個(gè)數(shù)目不等的手性中心。考慮到不同骨架的同類化合物存在于同一提取液的事實(shí)，推斷其間必有生源關(guān)聯(lián)。后經(jīng)結(jié)構(gòu)共性分析提出其生源假說，并據(jù)此設(shè)計(jì)了一條仿生合成路線。采用此類路線，簡捷、高效性完成了以常規(guī)路線無法實(shí)現(xiàn)的7個(gè)化合物的合成[2],[4],[5]。藥理實(shí)驗(yàn)表明它們具有不同程度的保肝作用，支持了古籍記載和臨床實(shí)踐[2]。后Milnere報(bào)告從同種植物葉子中分到的一個(gè)天然產(chǎn)物恰是仿生合成路線涉及的中間體，直接支持了我們的生源推測[8]。生源假說的提出提高了人們對天然化合物產(chǎn)生過程的認(rèn)識，仿生合成的完成則是一項(xiàng)富于成效的克服傳統(tǒng)思路、向大自然學(xué)習(xí)的嘗試，為有機(jī)合成與生源探討的有效結(jié)合提供了成功范例。(屬天然產(chǎn)物有機(jī)化學(xué)，基礎(chǔ)藥理學(xué))

2. 仿生合成的關(guān)鍵步驟，即分子內(nèi)五元環(huán)合反應(yīng)不符合Baldwin分子內(nèi)環(huán)合規(guī)則。本研究未拘泥于既定規(guī)則，經(jīng)理論分析及實(shí)驗(yàn)探索，最后在非常規(guī)的含水極性溶劑中以97%以上的產(chǎn)率完成了五元環(huán)合反應(yīng)，并以實(shí)驗(yàn)證明了分子結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)條件是控制成環(huán)取向的重要因素，以此補(bǔ)充了Baldwin的成環(huán)規(guī)則[1],[6],[7]。(屬有機(jī)合成化學(xué))

3. 在合成中解決了多個(gè)反應(yīng)的立體專屬性和立體多樣性問題。特別是在差向異構(gòu)體黃皮酰胺酮和新黃皮酰胺酮的產(chǎn)生趨向控制問題的解決過程中，考慮了植物體內(nèi)的反應(yīng)條件，采用固體原料、在水中以兩相環(huán)合的條件取得了成功，提高了黃皮酰胺產(chǎn)率[1],[2]。（屬有機(jī)合成化學(xué)）

4. 基于（-）-黃皮酰胺具有促智作用，研究了多種（-）-黃皮酰胺的合成方法。完成具有4個(gè)手性中心的黃皮酰胺應(yīng)有的16個(gè)光活異構(gòu)體和手性代謝物的合成[1],[3],[9]，這是富有挑戰(zhàn)性和有益的嘗試，且為分子生物學(xué)的深入研究提供了條件，為進(jìn)一步新藥設(shè)計(jì)和靶分子認(rèn)識打下扎實(shí)基礎(chǔ)。(屬有機(jī)合成化學(xué))

5．研究證明（-）-黃皮酰胺既有明顯改善認(rèn)知功能作用，又有改善AD三大病變作用，其促智、抗細(xì)胞凋亡及抑制Tau蛋白磷酸化的機(jī)制已基本闡明，作用機(jī)制獨(dú)特[1],[3],[10]。國內(nèi)外無類似化合物研究報(bào)道，所以本研究成果將為抗老年癡呆新藥的開發(fā)提供方向和思路。(屬基礎(chǔ)藥理學(xué))

在中草藥和天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域中，本研究充分顯示了多學(xué)科配合推進(jìn)的特點(diǎn)，研究內(nèi)容系統(tǒng)、完整、深入且新穎，所獲成果既具備嚴(yán)密的科學(xué)性也有明顯的實(shí)用性。

主要完成人：

1.  黃量

該項(xiàng)目的總設(shè)計(jì)和總指導(dǎo)。提出黃皮酰胺類化合物的生源假說，設(shè)計(jì)了一條仿生合成路線。證明了分子結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)條件是控制分子內(nèi)成環(huán)取向重要因素，以此補(bǔ)充了Baldwin的成環(huán)規(guī)則。提出16個(gè)光活異構(gòu)體的合成思路。對本項(xiàng)目主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中1、2、3、4點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。本人在該項(xiàng)目中的工作量占本人工作量的50％以上。

2.  張均田

自始自終指導(dǎo)(-)-黃皮酰胺藥理學(xué)研究。建立了APP轉(zhuǎn)基因鼠、Morris水迷宮等模型和方法。證明(-)-黃皮酰胺能改善識知功能,又能減緩AD病變,作用機(jī)制及促智信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑均己基本闡明。對本項(xiàng)目主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中第5點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。本人在該項(xiàng)目中的工作量占本人工作量的50％以上。

3.  吳克美

1.對本項(xiàng)目中多個(gè)化學(xué)研究工作協(xié)助實(shí)施,并參于研究：完成了已、辛黃皮酰胺及代謝產(chǎn)物CM1 CM2等的合成；進(jìn)行了分子內(nèi)誘導(dǎo)的不對稱Darzen反應(yīng)研究。 2.負(fù)責(zé)(-)-黃皮酰胺工藝方法的研究及實(shí)施：改進(jìn)環(huán)合反應(yīng)用水做溶劑的兩相反應(yīng),提高黃皮酰胺酮收率到66% ；提出用易得、廉價(jià)的鄰苯二甲酰L-丙氨酸做柝分劑,省去柱層析,達(dá)到用重結(jié)晶方法柝分黃皮酰胺酮的目的；改進(jìn)酮酯水解、還原條件,控制(-)-黃皮酰胺中雜質(zhì)點(diǎn)(新黃皮酰胺約0.5%)的產(chǎn)生,提高了產(chǎn)品收率及質(zhì)量。此法可用于公斤規(guī)模生產(chǎn)(-)-黃皮酰胺。對本項(xiàng)目主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中1、3、4點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。本人在該項(xiàng)目中的工作量占本人工作量的50％以上。

4.  黃道飛

完成了橋黃皮酰胺、新黃皮酰胺及其異構(gòu)體的研制；參加了合環(huán)反應(yīng)的研究。對本項(xiàng)目主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中1、2點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。本人在該項(xiàng)目中的工作量占本人工作量的50％以上。

5.  王慕鄒

1.分離并鑒定了黃皮酰胺代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，確定了黃皮酰胺的代謝途徑和（＋）、（－）黃皮酰胺在代謝上的差異。

2． 分離并鑒定（－）黃皮酰胺產(chǎn)品中主要的微量雜質(zhì)為（－）表黃皮酰胺。在對（－）黃皮酰胺質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，制定了（－）黃皮酰胺的全面質(zhì)量控制方法及標(biāo)準(zhǔn)。

對本項(xiàng)目主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中第4點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。本人在該項(xiàng)目中的工作量占本人工作量的50％以上。

10篇代表性論文：

1.    手性黃皮酰胺的化學(xué)與生物學(xué)/<手性藥物的化學(xué)與生物學(xué)>

2.    黃皮/<中草藥現(xiàn)代研究>

3.    Optically active clausenamides, process of the preparation thereof, pharmaceutical compostivtion containing the same and their medical use

4.    Three novel cyclic amides from Clausena Lansium /Phytochemistry

5.    Asymmetric synthesis of (-)-dehydroclausenamide /Tetrahedron

6.    Study on the intramolecular cyclization through opening of epoxide Ⅱ, Ring closure of N-methyl-N-BENZOYLMETHYLENE-β-phenyl-α,β-epoxy propionamide in protic solvent /Chinses Chemical Letters

7.    An attempt to synthesize homoclausenamide and zetaclausenamide-Study of the intramolecular cyclization/Chinses Chemical Letters

8.    Study on the synthesis of metabolite CM2 of Clausenamide/Chinses Chemical Letters

9.    MECHANISM OF(-)CLAUSENAMTDE TNDVCED CALCTVM TRANSTENT IN PRTMARY CVLTURE OF RAT CORTICAL NEVRONS,/LIFE SCIENCES