項(xiàng)目名稱(chēng)： 蛋白質(zhì)組技術(shù)與重要生理病理過(guò)程的蛋白質(zhì)組研究

推薦單位： 北京市

項(xiàng)目簡(jiǎn)介： 項(xiàng)目名稱(chēng)：蛋白質(zhì)組技術(shù)與重要生理病理過(guò)程的蛋白質(zhì)組研究

本項(xiàng)目屬于生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)交叉領(lǐng)域。蛋白質(zhì)組是基因組的編碼產(chǎn)物，是生命活動(dòng)的執(zhí)行體。蛋白質(zhì)組學(xué)旨在研究生物系統(tǒng)內(nèi)蛋白質(zhì)群體或整體的調(diào)控模式及其功能關(guān)系，是解讀基因組"天書(shū)"的前沿和新的學(xué)科生長(zhǎng)點(diǎn)。

本項(xiàng)目基于自主創(chuàng)新的4種核心技術(shù)，構(gòu)建了進(jìn)入國(guó)際領(lǐng)先行列的、系統(tǒng)整合的蛋白質(zhì)組研究支撐體系；開(kāi)展了細(xì)胞分化、凋亡、癌變及遷移相關(guān)的蛋白質(zhì)組群體研究，和人胎肝等重要生物系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組整體研究, 發(fā)掘、鑒定出一批（365 種）具有重要生理、病理意義的蛋白質(zhì)群和新功能蛋白質(zhì),揭示3種蛋白質(zhì)群集調(diào)控現(xiàn)象，確認(rèn)或發(fā)現(xiàn)人類(lèi)新蛋白質(zhì)317種。

本項(xiàng)目所建立的學(xué)術(shù)技術(shù)體系對(duì)于國(guó)際人類(lèi)蛋白質(zhì)組計(jì)劃的啟動(dòng)和蛋白質(zhì)組學(xué)在我國(guó)的興起發(fā)揮了先導(dǎo)作用，受到Nature、Science、Nature Biotechnology等的肯定；對(duì)從蛋白質(zhì)層面深入認(rèn)識(shí)肝臟的發(fā)育生理機(jī)制、腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其早期診斷發(fā)揮了指導(dǎo)作用；為我國(guó)首次領(lǐng)銜重大國(guó)際合作項(xiàng)目-人類(lèi)肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃奠定了基礎(chǔ)。

本項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表論著48篇，其中國(guó)際SCI刊物34篇、影響因子累計(jì)達(dá)119.4，被Nature Reviews Cancer、Chemical Review、Mass Spectrometry Reviews、Progress in Neurobiology、Blood、Molecular & Cellular Proteomics、Cancer Research等雜志他引632次，其中SCI論文他引354次。主編專(zhuān)（譯）著5 部，申請(qǐng)專(zhuān)利5項(xiàng)，授權(quán)1項(xiàng)，獲軟件著作權(quán)1項(xiàng)，其中《蛋白質(zhì)組學(xué)：理論與方法》印刷3 次。在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議作大會(huì)特邀報(bào)告23次，為國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室提供相關(guān)軟件與技術(shù)服務(wù)近2000次，牽頭組織近2000人出席的蛋白質(zhì)組國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)2次。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)： 本項(xiàng)目通過(guò)自主發(fā)展新型核心技術(shù)，建立了完整的蛋白質(zhì)組研究技術(shù)體系；并針對(duì)以腫瘤為代表的重要病理過(guò)程和以胎肝為代表的重要生理系統(tǒng)，從蛋白質(zhì)組層面揭示了細(xì)胞調(diào)控（分化、凋亡、癌變、遷移）與蛋白質(zhì)調(diào)控的系列新機(jī)制，為人類(lèi)基因組提供了大量新的注釋信息，為人類(lèi)蛋白質(zhì)組計(jì)劃等同類(lèi)研究提供了示范。

1．建立了基于多項(xiàng)自主創(chuàng)新技術(shù)的蛋白質(zhì)組研究支撐體系，包括：化學(xué)修飾輔助的蛋白質(zhì)組定性、定量技術(shù)和基于生物質(zhì)譜的蛋白質(zhì)翻譯后修飾技術(shù)為核心構(gòu)成的高通量、高分辨率和高靈敏度的蛋白質(zhì)組分離鑒定體系；數(shù)據(jù)庫(kù)選擇及分步搜索、新蛋白質(zhì)挖掘與功能注釋系統(tǒng)集成的全方位、全流程的蛋白質(zhì)組生物信息學(xué)體系。 (對(duì)應(yīng)學(xué)科：蛋白質(zhì)組學(xué)，見(jiàn)代表性論文1，2，3)

2．在國(guó)際上率先開(kāi)展胚胎干細(xì)胞(ES)分化、細(xì)胞凋亡啟動(dòng)的蛋白質(zhì)組研究，系統(tǒng)揭示細(xì)胞分化、凋亡、癌變及遷移等細(xì)胞調(diào)控過(guò)程的蛋白質(zhì)組基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)：維甲酸誘導(dǎo)的ES細(xì)胞定向分化為神經(jīng)細(xì)胞四個(gè)分化時(shí)相的24種差異蛋白質(zhì)，其中50%為新鑒定的神經(jīng)細(xì)胞分化相關(guān)蛋白質(zhì)；全反式維甲酸誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞凋亡啟動(dòng)相關(guān)蛋白質(zhì)7種，2種為啟動(dòng)因素；與α粒子所致細(xì)胞癌變相關(guān)蛋白質(zhì)6種，絲氨酸蛋白酶抑制劑－Maspin在原代細(xì)胞至癌前病變中顯著下調(diào)；肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白質(zhì)11種，其中胞內(nèi)氯離子通道蛋白－1和白介素－18顯著促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。(對(duì)應(yīng)學(xué)科：蛋白質(zhì)組學(xué)，細(xì)胞生物化學(xué)，見(jiàn)代表性論文4，5，6，7)。

3、選擇重要生理（人胎肝）和病理（肺癌）體系，探索蛋白質(zhì)表達(dá)的群集調(diào)控現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)了一批具有重要功能的新型蛋白質(zhì)群�；�于所建人胎肝蛋白質(zhì)表達(dá)譜，揭示其獨(dú)有的消化/造血功能兼?zhèn)�、造血系統(tǒng)遷入/遷出轉(zhuǎn)折的蛋白質(zhì)組基礎(chǔ)；其中KRAB結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)群極高比例表達(dá)；胎肝表達(dá)蛋白質(zhì)群其基因在染色體上成簇分布，并在造血相關(guān)染色體區(qū)域高度富集。發(fā)現(xiàn)以肺癌為代表的腫瘤細(xì)胞惡變、轉(zhuǎn)移以及早期診斷的蛋白質(zhì)標(biāo)志物群，其中4種蛋白質(zhì)標(biāo)志物的組合群其臨床驗(yàn)證敏感性達(dá)95.56％，特異性達(dá)76.92%，明顯優(yōu)于單一標(biāo)志物。（對(duì)應(yīng)學(xué)科：蛋白質(zhì)組學(xué)，見(jiàn)代表性論文6，7，8，9）。

4、通過(guò)新蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)新形式的發(fā)掘與鑒定，詮釋基因組。在胎肝中發(fā)現(xiàn)各種形式的人類(lèi)新蛋白質(zhì)317 種，含新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)同源異構(gòu)體135種，包括非典型性降解97種、可變剪接34種及蛋白質(zhì)變異異構(gòu)體4種。發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒N蛋白的一系列同源異構(gòu)體及兩種剪接體，確認(rèn)其M蛋白的存在。（對(duì)應(yīng)學(xué)科：蛋白質(zhì)組學(xué)，見(jiàn)代表性論文8，10）

主要完成人： 賀福初

本人負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的總體設(shè)計(jì)，參與核心發(fā)現(xiàn)點(diǎn)2、3、4的全部指導(dǎo)工作，本人在該項(xiàng)研究中投入的工作量占本人工作總量的60%（支持論文見(jiàn)附件論文3，4，5，7，8，10）。

錢(qián)小紅

參與本項(xiàng)目全部發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)策略的提出。本人在該項(xiàng)研究中投入的工作量占本人工作總量的80%（支持論文見(jiàn)附件論文1，2，6，8，9，10）。

應(yīng)萬(wàn)濤

參與本項(xiàng)目核心發(fā)現(xiàn)點(diǎn)2、3、4的蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)。本人在該項(xiàng)研究中投入的工作量占本人工作總量的80%（支持論文見(jiàn)附件論文6，8，9，10）。

姜穎

參與本項(xiàng)目核心發(fā)現(xiàn)點(diǎn)3，4的人胎肝蛋白質(zhì)組學(xué)研究工作，本人在該項(xiàng)研究中投入的工作量占本人工作總量的60%（支持論文見(jiàn)附件論文8）。

朱云平

參與本項(xiàng)目核心發(fā)現(xiàn)點(diǎn)1、3、4中生物信息學(xué)分析，本人在該項(xiàng)研究中投入的工作量占本人工作總量的60%（支持論文見(jiàn)附件論文3、8）。