提要

1.多肽蛋白質(zhì)類藥物特點(diǎn)、

2.多肽蛋白質(zhì)類藥物研發(fā)技術(shù)與方向

3.產(chǎn)品及市場的國際發(fā)展趨勢

4.國內(nèi)多肽蛋白質(zhì)類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，條件，潛在優(yōu)勢及機(jī)遇

5.多肽蛋白質(zhì)藥物及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展策略

6.結(jié)論與期望 

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1. 多肽蛋白質(zhì)類藥物特點(diǎn)

1) 基本原料簡單易得

多肽蛋白質(zhì)類藥物主要以20種天然氨基酸為基本結(jié)構(gòu)單元依序連接而得,代謝物氨基酸為人體生長的基本營養(yǎng)成分,可通過農(nóng)產(chǎn)品發(fā)酵而制備。

2) 藥效高，副作用低, 不蓄積中毒

多肽蛋白質(zhì)類藥物本身是人體內(nèi)源性物質(zhì)或針對生物體內(nèi)調(diào)控因子研發(fā)而得，通過參與,介入,促進(jìn)或抑制人體內(nèi)或細(xì)菌病毒中生理生化過程而發(fā)揮作用,副作用低,藥效高,針對性強(qiáng)，不會蓄積于體內(nèi)而引起中毒。

3) 用途廣泛，品種繁多，新型藥物層出不窮

多肽蛋白質(zhì)類藥物是目前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域中最活躍, 進(jìn)展最快的部分，是二十一世紀(jì)最有前途的產(chǎn)業(yè)之一。將20種基本氨基酸按不同序列相互連接, 可得到品種繁多,可用于治療各種類型疾病的多肽蛋白質(zhì)類藥物。眾多新型多肽蛋白質(zhì)類藥物在治療艾滋病，癌癥，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果顯著。

4) 研發(fā)過程目標(biāo)明確,針對性強(qiáng)

借助生命科學(xué)領(lǐng)域取得的大量研究成果, 包括對各類疾病發(fā)病機(jī)理的揭示, 對體內(nèi)各種酶, 輔酶, 生長代謝調(diào)節(jié)因子的深入認(rèn)識, 可以針對性開展多肽蛋白質(zhì)類藥物的研發(fā)。

2. 多肽蛋白質(zhì)類藥物研發(fā)技術(shù)與方向

1) 化學(xué)合成方法

以化學(xué)合成方法研制開發(fā)多肽蛋白質(zhì)類藥物，已成為廣泛采用的有效手段。通過液相合成，固相合成，固/液合成相結(jié)合以及片段連接等方式, 已成功研發(fā)眾多多肽蛋白質(zhì)類藥物。

2) 改造生物活性多肽及現(xiàn)有多肽藥物

以生物活性多肽或現(xiàn)有多肽藥物作參照，通過組合篩選，氨基酸序列簡化或替代改造，是研發(fā)多肽藥物的有效途徑。

3) 提高活性多肽及現(xiàn)有多肽藥物檔次

通過對內(nèi)源性多肽或現(xiàn)有多肽藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以克服原有產(chǎn)物的弱點(diǎn)，減少副作用，提高藥效, 是研發(fā)多肽蛋白質(zhì)類新藥的重要渠道。

4) 針對具生物活性的多肽天然產(chǎn)物研發(fā)

以生物活性天然多肽,尤其是海洋生物活性多肽為模板, 開展構(gòu)效關(guān)系研究，以提高活性與效價(jià)，簡化結(jié)構(gòu)并降低副作用，是研發(fā)多肽蛋白質(zhì)類新藥的重要方向。

5) 生物技術(shù)制備多肽蛋白質(zhì)藥物

采用生物技術(shù)制備多肽藥物，是研發(fā)新型多肽蛋白質(zhì)類藥物的重要方法. 生物技術(shù)與化學(xué)合成方法相結(jié)合, 優(yōu)勢互補(bǔ), 將可更好提高研發(fā)效益。

3. 產(chǎn)品及市場的國際發(fā)展趨勢

1) 優(yōu)勢受到高度關(guān)注, 中小型企業(yè)積極介入

研發(fā)多肽蛋白質(zhì)類藥物周期短, 成本低, 風(fēng)險(xiǎn)小及效率高的優(yōu)勢受到高度關(guān)注，亦不乏中小型企業(yè)積極介入,研發(fā)成功的實(shí)例。研發(fā)一個(gè)新型化學(xué)藥物的耗時(shí)周期平均為 7-10 年，需篩選 5,000-10,000 化合物及類似物, 并耗費(fèi)巨額資金,承擔(dān)巨大風(fēng)險(xiǎn)。與化學(xué)藥物相比，由于多肽蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn), 使研發(fā)目標(biāo)明確, 產(chǎn)生毒性及免疫源性的機(jī)率降低，發(fā)現(xiàn)并確定新藥序列的周期可縮短到數(shù)月至 2 年, 并大大降低投資風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)托霉素 (Daptomycin) 是含有13個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽。國際超大型醫(yī)藥企業(yè)Lilly 于80年代對達(dá)托霉素開展研發(fā)但最終放棄。90年代末期,名不見經(jīng)傳的小型企業(yè)Cubist 以所掌握的特殊技術(shù)為支撐，對達(dá)托霉素展開研發(fā)，最終于03年9月成功通過美國食品與藥品管理局 (FDA) 認(rèn)證并投放市場。達(dá)托霉素治療嚴(yán)重皮膚及軟組織感染效果顯著，Cubist 除獲得巨大經(jīng)濟(jì)效益外，也因其以小型企業(yè)挑戰(zhàn)實(shí)力強(qiáng)勁的超大型企業(yè)并取得成功而從默默無聞變得引人注目。

2) 市場占有率及銷售額增長迅速

多肽蛋白質(zhì)類新型藥物層出不窮，品種繁多，在新藥中所占比例不斷增大, 市場占有率及銷售額增長迅速 (表一), 眾多候選新藥正在加緊研制。

自95年以來，約 1/3通過認(rèn)證的新藥與多肽蛋白質(zhì)相關(guān); 04年全球有40多個(gè)與多肽蛋白質(zhì)相關(guān)的新藥投放市場；270個(gè)多肽蛋白質(zhì)類藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)400個(gè)在開展臨床前期研究； 2003 - 2010年期間，全世界多肽蛋白質(zhì)類新藥的增長率將達(dá)10.5%; 許多多肽蛋白質(zhì)類新藥治療艾滋病，癌癥，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果顯著。輝瑞全球研發(fā)中心資料顯示，03年上市的27種新藥中，有9種為多肽蛋白質(zhì)類藥物，所占比例為33%。另有1種以氨基酸為原料合成，故與多肽蛋白質(zhì)相關(guān)新藥達(dá)37%。

3) 高新技術(shù)及新型試劑所創(chuàng)效益倍受關(guān)注

高新技術(shù)，高效新型試劑等相關(guān)產(chǎn)業(yè)研發(fā)活躍，應(yīng)用前景及所創(chuàng)效益倍受關(guān)注�？蒲谐晒�付諸實(shí)用速度快, 效益高。比如: 化學(xué)聯(lián)結(jié) (Chemical Ligation) 以短肽片段制備蛋白質(zhì); 高效偶聯(lián)試劑 (Coupling Reagents) 簡化操作，提高收率; 精確結(jié)構(gòu)多聚物 (FPSP) 用作研發(fā)新藥的高效工具。

4) 化學(xué)合成多肽蛋白質(zhì)研究樣品具有廣闊市場

化學(xué)合成眾多多肽蛋白質(zhì)研究樣品以滿足研究機(jī)構(gòu)的不同需要，對于設(shè)計(jì)研究課題，跟蹤生物體內(nèi)生理生化過程，驗(yàn)證取得的研究結(jié)果，推動生命科學(xué)領(lǐng)域的更快發(fā)展起著舉足輕重的作用, 它即是高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，也具有廣闊的市場前景。

表一. 部分多肽蛋白質(zhì)類藥物，用途及市場銷售額

4. 國內(nèi)多肽蛋白質(zhì)類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀,條件,潛在優(yōu)勢及機(jī)遇

1) 優(yōu)勢正受到重視

多肽蛋白質(zhì)類藥物的優(yōu)勢正受到國內(nèi)的關(guān)注和重視。04年6月, 中科院生物物理研究所成立了蛋白質(zhì)與多肽藥物實(shí)驗(yàn)室，是國內(nèi)首家在生物大分子層面從事多肽藥物研究的機(jī)構(gòu)。國家投資的生化工程技術(shù)研究中心于96年成立99年驗(yàn)收，下屬北京，上海，南京及深圳四個(gè)分中心，各自以生物技術(shù)開展研發(fā)工作。其中, 深圳中心目前正利用生物技術(shù)開展心鈉肽(含28個(gè)氨基酸,國家863項(xiàng)目), 胸腺素 -1(含28個(gè)氨基酸),促傷口愈合多肽等藥物的研發(fā)。

2) 民營企業(yè)工作開展活躍, 效益顯著

北京，上海，天津，深圳，重慶，杭州，廈門，武漢，長沙，成都，�？冢�珠海等較發(fā)達(dá)的大中城市都創(chuàng)建了一家或數(shù)家多肽化學(xué)合成民營企業(yè)，主要開展多肽樣品的化學(xué)合成及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的營銷并面向國際市場。在當(dāng)?shù)卣�府的支持下，均取得了較好業(yè)績。其中天津扶素公司研制的抗艾滋病毒多肽藥物西夫韋韋令人矚目。深圳翰宇藥業(yè)于99年創(chuàng)辦,至今已研發(fā)了生長抑素 (Samatostatin, 含14個(gè)氨基酸), 鮭降鈣素 (Salcatonin,含32個(gè)氨基酸), 鹽酸高血糖素 (Hydrochlonic Glucagon，含29個(gè)氨基酸)，縮宮素 (Oxytocin，含9個(gè)氨基酸) 等多肽藥物，有的已做成制劑投放市場，是目前多肽化學(xué)合成力量較強(qiáng)的民營企業(yè)。

3) 相關(guān)產(chǎn)業(yè)欣欣向榮, 產(chǎn)品質(zhì)量及檔次仍待提高

各大中城市的多肽化學(xué)合成民營企業(yè)，都同時(shí)參與營銷保護(hù)氨基酸，多肽合成偶聯(lián)試劑并面向國際市場。此外, 上海 (9家), 天津 (3家), 深圳 (10家), 江蘇 (12家)，浙江 (6家),四川 (3家)，河北 (3家)，山東(2家)，遼寧 (1家) 還有眾多企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營著與多肽化學(xué)合成相關(guān)的產(chǎn)品, 包括氨基酸，保護(hù)氨基酸, 相關(guān)試劑及溶劑。國產(chǎn)氨基酸及保護(hù)氨基酸已占有超過50% 的國際市場，但產(chǎn)品質(zhì)量較差，檔次較低，主要依靠價(jià)格進(jìn)行競爭，尚無規(guī)模較大的企業(yè)，質(zhì)量可靠的品牌，也缺乏新型特色產(chǎn)品打入國際市場.

4) 化學(xué)合成力量較弱

中科院生物物理研究所蛋白質(zhì)與多肽藥物實(shí)驗(yàn)室, 工作重點(diǎn)定位在以生物技術(shù)研發(fā)多肽蛋白質(zhì), 尚未將化學(xué)合成工作列入計(jì)劃。國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)及大學(xué), 均較少涉及多肽蛋白質(zhì)化學(xué)合成領(lǐng)域的研發(fā)工作。國內(nèi)高校尚無多肽蛋白質(zhì)化學(xué)合成專業(yè)，在此領(lǐng)域開展研究的學(xué)者及研究生與國際發(fā)展趨勢相比, 數(shù)量極少。

5) 國內(nèi)多肽蛋白質(zhì)藥物領(lǐng)域研發(fā)現(xiàn)狀

國內(nèi)不少研究機(jī)構(gòu)與企業(yè)都在利用生物技術(shù)研發(fā)具生物活性的多肽蛋白質(zhì)，某些企業(yè)采用生物方法成功研發(fā)過一些多肽蛋白質(zhì)藥物并轉(zhuǎn)讓給大型藥物生產(chǎn)企業(yè),但研發(fā)力量分散，尚未形成強(qiáng)有力的技術(shù)優(yōu)勢及研發(fā)特色,且開展的工作及研發(fā)的產(chǎn)品缺乏連續(xù)性。

尚無專門的研究機(jī)構(gòu)或企業(yè)采用化學(xué)合成方法研發(fā)生物活性多肽蛋白質(zhì)，相關(guān)部門，機(jī)構(gòu)及企業(yè)對此領(lǐng)域的重要性認(rèn)識有限，投入極少。

6) 中國開展多肽蛋白質(zhì)類藥物研發(fā)的條件與優(yōu)勢

中國是人口大國，對種類多，療效好的多肽蛋白質(zhì)藥物的需求具有穩(wěn)定而可觀的市場需求。中國已有一些效益良好，規(guī)模較大的醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)，有實(shí)力也有條件在新興領(lǐng)域有所作為。若及時(shí)涉足多肽蛋白質(zhì)化學(xué)合成領(lǐng)域，可增加特色產(chǎn)品，提高競爭力，增強(qiáng)發(fā)展后勁。

中國的不少醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)及高校擁有先進(jìn)的分析測試儀器，在藥理研究，藥物篩選，藥效評價(jià)，生物技術(shù),天然產(chǎn)物以及海洋生物研究等方面均有較好基礎(chǔ)，已具備推動多肽蛋白質(zhì)藥物研發(fā)的重要條件。

中國是糧食生產(chǎn)大省，各種農(nóng)副產(chǎn)品資源豐富；中國的化工產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)扎實(shí)。多肽蛋白質(zhì)藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也將有效促進(jìn)及帶動以上述資源為基礎(chǔ)的相關(guān)產(chǎn)業(yè)，包括氨基酸及其衍生物，化工試劑及溶劑產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

7) 中國開展多肽蛋白質(zhì)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)研發(fā)的機(jī)遇

中國在多肽蛋白質(zhì)研發(fā)領(lǐng)域總體上仍在較低水平上徘徊，知名企業(yè)，客戶信賴的品牌尚未形成，這為相關(guān)機(jī)構(gòu)及企業(yè)一開始即從較高層次介入，有計(jì)劃，有針對性地研發(fā)產(chǎn)品，創(chuàng)立品牌提供了難得的機(jī)遇。

中國具備以各種農(nóng)副產(chǎn)品為原料，研發(fā)生產(chǎn)各種氨基酸的雄厚實(shí)力, 所生產(chǎn)的氨基酸，保護(hù)氨基酸及其衍生物已占有較大的國際市場份額。但仍以普通產(chǎn)品為主，質(zhì)量，服務(wù)等方面常難以令客戶滿意。若輔以高新技術(shù)制備質(zhì)量可靠，附加值更高的新型氨基酸衍生物推向國際市場，將可創(chuàng)立品牌，并在國際市場上站穩(wěn)腳跟。

隨著多肽蛋白質(zhì)化學(xué)合成產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，中國的化工企業(yè)，亦可介入相關(guān)產(chǎn)業(yè)的研發(fā)，在特殊化學(xué)試劑及溶劑等領(lǐng)域有所作為并參與國際競爭, 有效提升企業(yè)產(chǎn)品的科技含量及經(jīng)濟(jì)效益。

5. 多肽蛋白質(zhì)藥物及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展策略

1) 高起點(diǎn)切入, 針對性研發(fā)

充分利用各種高新技術(shù)特別是有機(jī)合成技術(shù)及新型高效試劑，針對性開展在中國具有較大市場需求的多肽蛋白質(zhì)類藥物研發(fā)，如治療癌癥, 高血壓, 肝炎, 糖尿病, 骨質(zhì)疏松, 艾滋等疾病的新型藥物。

2) 現(xiàn)有藥物修飾改造與創(chuàng)新研發(fā)相結(jié)合  

對市場前景看好，療效顯著的多肽蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行修飾改造或改進(jìn)制備方法以提高質(zhì)量，收率及效益，是研發(fā)此類藥物的有效途徑。同時(shí)也要對創(chuàng)新藥物的研發(fā)給予足夠重視，以保持企業(yè)的創(chuàng)新能力。

3) 針對天然產(chǎn)物及海洋生物中的活性多肽開展研究

充分利用中國在天然產(chǎn)物及海洋生物研究領(lǐng)域打下的良好基礎(chǔ)，結(jié)合有效的化學(xué)合成技術(shù)，針對天然產(chǎn)物及海洋生物中活性多肽開展研究，是研發(fā)創(chuàng)新多肽藥物的重要途徑。

4) 短長并重, 形成企業(yè)特色, 提高競爭實(shí)力

短期效益與長期持速發(fā)展并重。企業(yè)在決策產(chǎn)品研發(fā)時(shí)，必須注重效益。但策略上應(yīng)短期，眼前效益與長期持速發(fā)展并重，以保證新型產(chǎn)品不斷推出，研發(fā)后勁持續(xù)增強(qiáng)。同時(shí)形成企業(yè)特色，提高競爭實(shí)力。

5) 質(zhì)量，種類，品牌，技術(shù)，效益并進(jìn)

除多肽蛋白質(zhì)類藥物制劑外，多肽蛋白質(zhì)類原料藥具有極大的市場前景。研發(fā)高效化學(xué)合成方法制備各種質(zhì)量可靠的原料藥，可創(chuàng)建企業(yè)品牌，獲取專有技術(shù)，取得可觀效益。

6) 相關(guān)產(chǎn)業(yè)及多元產(chǎn)品研發(fā)同步開展

新型氨基酸衍生物 (圖一, 圖二)，高效偶聯(lián)試劑, 多肽蛋白質(zhì)化學(xué)合成中所涉及的輔助試劑及溶劑，都具有可觀的附加值及不斷增長的市場需求，研發(fā)這些相關(guān)產(chǎn)品既可為多肽蛋白質(zhì)藥物的發(fā)展打下基礎(chǔ)，也可帶動相關(guān)產(chǎn)業(yè)同步發(fā)展。

普通氨基酸	價(jià)格(英鎊)	Fmoc-氨基酸	價(jià)格(英鎊)	Fmoc-氨基酸-OPfp	價(jià)格(英鎊)
H-Ala-OH	100g/23	Fmoc-Ala-OH	100g/56	Fmoc-Ala-OPfp	5g/46
H-Gly-OH	100g/8	Fmoc-Gly-OH	100g/56	Fmoc-Gly-OPfp	5g/52
H-Leu-OH	100g/23	Fmoc-Leu-OH	100g/56	Fmoc-Leu-OPfp	5g/52
H-Met-OH	100g/23	Fmoc-Met-OH	100g/56	Fmoc-Met-OPfp	5g/52
H-Phe-OH	100g/23	Fmoc-Phe-OH	100g/56	Fmoc-Phe-OPfp	5g/52
H-Pro-OH	100g/23	Fmoc-Pro-OH	100g/56	Fmoc-Pro-OPfp	5g/52
H-Val-OH	100g/23	Fmoc-Val-OH	100g/56	Fmoc-Val-OPfp	5g/52

圖二.用普通氨基酸制備高附加值產(chǎn)品

6. 結(jié)論與期望

眾多生命科學(xué)及高新技術(shù)發(fā)展所取得的重要成果推動著多肽蛋白質(zhì)研發(fā)領(lǐng)域快速發(fā)展；全球?qū)Ω咝�藥物的迫切需求確立了多肽蛋白質(zhì)藥物研發(fā)的廣闊市場。化學(xué)合成是研發(fā)多肽蛋白質(zhì)類藥物重要而有效的手段，其發(fā)展亦將帶動相關(guān)產(chǎn)業(yè)同步發(fā)展。中國擁有開展多肽蛋白質(zhì)化學(xué)合成的有利條件及潛在優(yōu)勢；國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀為相關(guān)機(jī)構(gòu)及企業(yè)在高起點(diǎn)介入多肽蛋白質(zhì)類藥物研發(fā)領(lǐng)域提供了難得的機(jī)遇。

愿與有意創(chuàng)業(yè)的相關(guān)企業(yè)及機(jī)構(gòu)攜手合作，在多肽蛋白質(zhì)化學(xué)合成及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的研發(fā)領(lǐng)域有所作為,為推動中國的經(jīng)濟(jì)在創(chuàng)新多肽蛋白質(zhì)藥物研發(fā)領(lǐng)域的高水平發(fā)展作出貢獻(xiàn)。 

聯(lián)系方式:

山東省濟(jì)南市文化西路44號山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所

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