主要內(nèi)容及特點(diǎn)：

1.GPCR信號(hào)與p53、NF-κB信號(hào)通路間的對(duì)話及分子機(jī)制

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是細(xì)胞表面最大的受體家族。β-arrestin2（β-arr2）是GPCR信號(hào)最重要的調(diào)節(jié)分子。我們首次發(fā)現(xiàn)β-arr2和癌蛋白Mdm2的相互作用，β-arr2與IκBα間的相互作用是GPCR和p53信號(hào)通路以及GPCR和NF-κB信號(hào)通路間對(duì)話的分子機(jī)制。

2.GPCR信號(hào)與p38 MAPK信號(hào)通路間的對(duì)話及其在化學(xué)趨化中的信號(hào)傳遞作用

CXCR4和CCR5屬于GPCR中的趨化因子受體，還是人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV-1）進(jìn)入靶細(xì)胞的共同受體。我們發(fā)現(xiàn)GPCR信號(hào)和p38 MAPK信號(hào)通路間的對(duì)話，以及G蛋白激活和p38 MAPK通路間的對(duì)話分別是CXCR4和CCR5，及氧化型低密度脂蛋白o(hù)xLDL和它的衍生物L(fēng)PC介導(dǎo)趨化作用的分子機(jī)制。

3. GPCR信號(hào)通過(guò)PKA和PKC信號(hào)通路對(duì)谷氨酸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)及機(jī)制

阿片受體是GPCR的一類(lèi)，在鎮(zhèn)痛和藥物成癮等過(guò)程中有重要作用。我們發(fā)現(xiàn)GPCR信號(hào)通過(guò)PKA和PKC信號(hào)通路調(diào)節(jié)谷氨酸的釋放和重?cái)z取是阿片類(lèi)藥物調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要機(jī)制。

科學(xué)價(jià)值：

本項(xiàng)目揭示了GPCR信號(hào)與細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路間的對(duì)話及特征,極大豐富了對(duì)GPCR細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理，特別是對(duì)GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及作用的認(rèn)識(shí)，為包括炎癥、癌變、HIV病毒感染和阿片濫用等重要疾病的發(fā)病機(jī)理及診治提供了重要線索和潛在靶點(diǎn)。

同行引用及評(píng)價(jià)：

上述成果發(fā)表SCI論文21篇，平均影響因子達(dá)7.1分，單篇最高影響因子16.835分。論文被SCI他引487次，引用雜志包括Nature、 Cell、 Science等。2004年Cell Death Differ.的專(zhuān)評(píng)認(rèn)為β-arr2抑制NF-κB激活的發(fā)現(xiàn)，不僅揭示了一個(gè)NF-κB信號(hào)調(diào)節(jié)的新通路，而且提供了神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)間對(duì)話的重要機(jī)制，J Cell Sci和Curr Pharm Des.邀請(qǐng)我們分別就β-arrestin生理功能及趨化因子受體的研究應(yīng)用撰寫(xiě)了綜述。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：

1.發(fā)現(xiàn)β-arr2和Mdm2及β-arr2與IκBα間存在相互作用，闡明了GPCR信號(hào)和p53及NF-κB信號(hào)通路間對(duì)話的分子機(jī)制。所屬學(xué)科：細(xì)胞分子生物學(xué)。論文編號(hào)：9，10，18，21。

2.揭示β-arr參與了趨化因子受體CXCR4和CCR5介導(dǎo)的趨化作用，而GPCR信號(hào)與p38 MAPK信號(hào)通路間的對(duì)話是 CXCR4和CCR5介導(dǎo)趨化作用的機(jī)制，與人體細(xì)胞表面的CXCR4和CCR5作用是天花粉蛋白抗HIV病毒感染的可能機(jī)制。同時(shí)發(fā)現(xiàn)G蛋白激活和p38MAPK通路間的對(duì)話是脂代謝產(chǎn)物oxLDL和LPC介導(dǎo)的細(xì)胞趨化的分子機(jī)制，是動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病的可能機(jī)制。所屬學(xué)科：細(xì)胞分子生物學(xué)。論文編號(hào)：2-6，12，19。

3.發(fā)現(xiàn)五次跨膜的CCR5和CXCR4能象野生型受體一樣發(fā)揮功能，為研究受體的進(jìn)化提供了線索和依據(jù)。所屬學(xué)科：細(xì)胞分子生物學(xué)。論文編號(hào)：1。

4.發(fā)現(xiàn)阿片類(lèi)藥物影響海馬區(qū)誘發(fā)電位長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP），揭示與PKA和PKC信號(hào)通路對(duì)話，改變谷氨酸分子的釋放和重?cái)z取是阿片類(lèi)GPCR信號(hào)與中樞谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)間對(duì)話的分子機(jī)制，也是阿片類(lèi)藥物影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的機(jī)制之一。所屬學(xué)科：細(xì)胞分子生物學(xué)。論文編號(hào)：7，8，14-16，20。

主要完成人：

1.  裴鋼

負(fù)責(zé)研究總體設(shè)計(jì)、協(xié)調(diào)、指導(dǎo)和結(jié)果分析。于1995年提出了進(jìn)行G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用及機(jī)制研究的整體思路和課題的具體方案，此后一直緊跟國(guó)際學(xué)術(shù)最前沿，不斷與時(shí)俱進(jìn)地調(diào)整完善研究思路、方向和方案，并在具體操作過(guò)程中指導(dǎo)項(xiàng)目的實(shí)施。對(duì)推薦書(shū)所列4點(diǎn)發(fā)現(xiàn)均做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，本人在該項(xiàng)目研究中的工作量占本人工作量的60%。

2.  馬蘭

負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)和指導(dǎo)合作單位的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、指導(dǎo)和結(jié)果分析。在下述研究中有重要貢獻(xiàn)：

發(fā)現(xiàn)β-arr2和Mdm2間相互作用是GPCR信號(hào)和p53信號(hào)通路間通訊的機(jī)制；發(fā)現(xiàn)β-arr2主要在胞質(zhì)分布，而β-arr1在細(xì)胞內(nèi)均勻分布的現(xiàn)象及機(jī)制。

發(fā)現(xiàn)β-arr參與趨化因子受體CXCR4和CCR5介導(dǎo)的趨化作用的現(xiàn)象及機(jī)制；發(fā)現(xiàn)天花粉蛋白通過(guò)作用于CXCR4和CCR5抑制HIV病毒感染細(xì)胞。

發(fā)現(xiàn)五次跨膜的CCR5和CXCR4能象野生型受體一樣發(fā)揮功能。

發(fā)現(xiàn)阿片類(lèi)藥物影響海馬區(qū)誘發(fā)電位長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）及神經(jīng)可塑性。

故對(duì)推薦書(shū)所列4點(diǎn)發(fā)現(xiàn)均做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，本人在該項(xiàng)目研究中的工作量占本人工作量的50%。

3.  高華

發(fā)現(xiàn)β-arr2與IκBα存在的相互作用是β2AR和NF-κB信號(hào)通路間通訊的基礎(chǔ)，為交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控免疫系統(tǒng)提供了潛在的分子機(jī)制。

發(fā)現(xiàn)β-arr2和Mdm2間存在相互作用，且這種作用是GPCR信號(hào)和p53信號(hào)通路間通訊的重要機(jī)制。

對(duì)推薦書(shū)所列第一點(diǎn)發(fā)現(xiàn)均做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，本人在該項(xiàng)目研究中的工作量占本人工作量的100%。

4.  程智潔

揭示β-arr參與了趨化因子受體CXCR4和CCR5介導(dǎo)的趨化作用，而GPCR信號(hào)與p38 MAPK信號(hào)通路間的通訊是二者介導(dǎo)趨化作用的一個(gè)機(jī)制。

對(duì)推薦書(shū)所列第二點(diǎn)發(fā)現(xiàn)均做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，本人在該項(xiàng)目研究中的工作量占本人工作量的100%。

5.  荊清

揭示G蛋白和p38MAPK激活間的通訊參與了THP-l單核細(xì)胞的趨化，是動(dòng)脈粥樣硬化形成的可能機(jī)制；揭示G蛋白和p38MAPK激活間的通訊介導(dǎo)了oxLDL對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，是中晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的可能機(jī)制。

對(duì)推薦書(shū)所列第二點(diǎn)發(fā)現(xiàn)均做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，本人在該項(xiàng)目研究中的工作量占本人工作量的100%。

10篇代表性論文：

1.   Five-transmembrane domains appear sufficient for a G protein-coupled receptor: functional five-transmembrane domain chemokine receptors. Proc. Natl. Acad. Sci.USA.

2.   Activation of p38 mitogen-activated protein kinase by oxidized LDL in vascular smooth muscle cells: mediation via pertussis toxin-sensitive G proteins and association with oxidized LDL-induced cytotox

3.   Anti-HIV agent trichosanthin enhances the capabilities of chemokines to stimulate chemotaxis and G protein activation, and this is mediated through interaction of trichosanthin and chemokine receptors

4.   Lysophosphatidycholine activates p38 and p42/44 mitogen-activated protein kinases in monocytic THP-1 cells, but only p38 activation is involved in its stimulated chemotaxis. Circ. Res.

5.   Beta-arrestin differentially regulates the chemokine receptor CXCR4-mediated signaling and receptor internalization, and this implicates multiple interaction sites between beta-arrestin and CXCR4. J.

6.   Beta-arrestin2 is critically involved in CXCR4-mediated chemotaxis and this is mediated by its enhancement of p38 MAPK activation. J. Biol. Chem.

7.   Hippocampal long-term potentiation is reduced by chronic opiate treatment and can be restored by re-exposure to opiates. J. Neurosci.

8.   Morphine withdrawal increases glutamate uptake and surface expression of glutamate transporter GLT1 at hippocampal synapses. J. Neurosci.

9.   Subcellular localization of β-arrestins is determined by their intact N domain and the nuclear export signal at the C terminus. J. Biol. Chem.

10.  Identification of beta-arrestin2 as a G protein-coupled receptor-stimulated regulator of NF-kappaB pathways. Mol Cell.